隨著兒童藥物臨床研究的開展，適用于兒童的藥物臨床試驗設(shè)計和評價方法正在不斷探索和改進(jìn)?？抵ニ帢I(yè)作為國內(nèi)唯一一家專注兒童大健康的上市企業(yè)，一直致力于推動兒童安全用藥的發(fā)展。

繼國際著名定量藥理學(xué)專家、美國紐約州立大學(xué)布法羅分校的William J. Jusko（杰柯）教授、Donald E. Mager（夢哲）教授到訪康芝藥業(yè)，共同探討了關(guān)于“定量藥理學(xué)在兒童藥物研發(fā)的應(yīng)用及發(fā)展趨勢”之后，近日，Jusko教授實驗室博士生發(fā)表了《定量藥理學(xué)概論》，并授權(quán)康芝藥業(yè)優(yōu)先轉(zhuǎn)載?！抖克幚韺W(xué)概論》概括介紹了定量藥理學(xué)所代表的學(xué)科范式、定量藥理學(xué)的目標(biāo)、PK的研究范式、PD的研究范式、定量藥理學(xué)的未來等（原文轉(zhuǎn)載附后）。

兒童合理用藥是擺在世界各國臨床藥理學(xué)工作者、兒科醫(yī)生和兒藥研發(fā)者面前一個亟待解決又懸而難決的課題。兒童不是縮小的成人,決定兒童藥物效應(yīng)的因素不僅多元而且復(fù)雜。面對兒童用藥長期存在種類匱乏、劑型較少、用法不明、研發(fā)滯后等問題，康芝藥業(yè)積極倡導(dǎo)藥物研發(fā)者運(yùn)用新技術(shù)、新思維與新方法降低研發(fā)成本,縮短研發(fā)周期, 不斷助力中國兒童用藥安全進(jìn)一步發(fā)展，共同保障兒童群體健康成長。

定量藥理學(xué)概論

1、定量藥理學(xué)所代表的學(xué)科范式

定量藥理學(xué)所代表的學(xué)科范式是：用微分方程刻畫世界的運(yùn)行軌跡。

為刻畫某個自然現(xiàn)象，靠一個微分方程往往不夠，而需要一個系統(tǒng)。這個系統(tǒng)既有很多微分方程，也有很多非微分方程。系統(tǒng)里有若干參數(shù)可供調(diào)節(jié)，就像控制面板上的旋鈕和開關(guān)。

理論上，透過這樣的系統(tǒng)，參數(shù)空間向數(shù)據(jù)空間所作的映射，便是世界的運(yùn)動軌跡?？紤]到我們觀測的數(shù)據(jù)含有擾動，因此這種映射與逆映射的關(guān)系可以概括為概率論與統(tǒng)計學(xué)，或模擬仿真與貝葉斯推斷。

本文采用貝葉斯派，我們把所有涉及頻數(shù)派的內(nèi)容認(rèn)為是“頻數(shù)派作為先驗的貝葉斯派”——即在貝葉斯推斷中，只需采用某種特定先驗，也可以得到與頻數(shù)派一樣的結(jié)果，由此把頻數(shù)派納入貝葉斯派。

對于工程學(xué)來說，比如航空航天、車輛工程，因為系統(tǒng)是人造的，所以里面的微分方程和系統(tǒng)參數(shù)可認(rèn)為是已知的，因此模擬仿真——從調(diào)試好的參數(shù)產(chǎn)生逼真的數(shù)據(jù)，是工程學(xué)的家常便飯。除了逆向工程，不太會有貝葉斯推斷的需要。

但對于自然科學(xué)來說，比如生物、物理、化學(xué)，系統(tǒng)是黑箱。我們只能通過觀察系統(tǒng)的輸出數(shù)據(jù)，揣測“上帝的設(shè)計”，因此從數(shù)據(jù)推測參數(shù)的貝葉斯推斷是常見的科研場景。

定量藥理學(xué)中的貝葉斯推斷：根據(jù)數(shù)據(jù)提出微分方程并估計系統(tǒng)參數(shù)，對象從個體水平到群體水平。

通過數(shù)據(jù)空間和參數(shù)空間的來回?fù)v騰，人類對世界的認(rèn)知不斷深化。值得一提的是，大自然的系統(tǒng)大多是非線性的，而非線性系統(tǒng)的參數(shù)估計是非線性優(yōu)化，這是一門永無止境的藝術(shù)。因此，我們說追求真理的過程是永無止境的。

2、定量藥理學(xué)的目標(biāo)

定量藥理學(xué)的目標(biāo)是對藥理作用定量，分為兩個層面：

·對藥物的有效成分定量（簡稱PK）；

·對藥效定量（簡稱PD，也包括毒效）

一般認(rèn)為，有效成分是藥效的驅(qū)動力，因此PD通常指的是量效關(guān)系（簡稱ER）研究。有了PK和PD就可以進(jìn)行聯(lián)合分析

聯(lián)合分析記為PK/PD：先由PK得到有效成分濃度隨時間的變化，再由PD得到量效關(guān)系，最后進(jìn)行函數(shù)復(fù)合，得到藥效隨時間的變化。

3、PK的研究范式

PK的研究方法通常為：

1.測定藥物從進(jìn)入到排出個體的生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）全過程；

至少包括主要的代謝（metabolism）和排泄（excretion）過程

2.鑒定藥物及其生物轉(zhuǎn)化中間體的有效成分；

3.測定體內(nèi)有效成分的時空濃度；

4.提出微分方程并估計系統(tǒng)參數(shù)

經(jīng)典PK理論是房室模型。房室模型參數(shù)少，參數(shù)估計的穩(wěn)定性強(qiáng)，并且只需要血藥濃度。近來，生理藥理學(xué)（簡稱PBPK）理論得到發(fā)展，其由菲克定律解釋血液循環(huán)系統(tǒng)與各器官間的藥物傳輸，能刻畫器官水平的藥物濃度。但隨著模型參數(shù)增多，即便有各器官的藥物濃度數(shù)據(jù)，也常常不能穩(wěn)定地估計參數(shù)。因此藥理學(xué)家改用實驗手段測量部分系統(tǒng)參數(shù)，減少需要估計的參數(shù)數(shù)量，提升參數(shù)估計的穩(wěn)定性。

4、PD的研究范式

PD的研究取決于研究者的觀測維度、臨床終點的選擇，其理論百花齊放的特點常常令初學(xué)者感到無所適從。

經(jīng)典PD理論，力求建立簡單的量效關(guān)系，其系統(tǒng)參數(shù)少，參數(shù)估計的穩(wěn)定性強(qiáng)。但往往缺乏物理的第一性原理，高度依賴個人經(jīng)驗。

當(dāng)前，系統(tǒng)藥理學(xué)（簡稱QSP）希望從亞細(xì)胞水平建立量效關(guān)系，即便只能做似是而非的模擬仿真，也往往十分復(fù)雜，令人不知所云。

5、定量藥理學(xué)的未來

定量藥理學(xué)的目標(biāo)是對藥理作用定量。對藥物作用機(jī)理的探究，無疑會從宏觀走向微觀。

我們知道，成功的新理論應(yīng)當(dāng)兼容成功的舊理論，并把舊理論作為新理論的特例——比如牛頓力學(xué)是廣義相對論的特例。

從PK理論的角度看，如何將房室模型作為PBPK的先驗，進(jìn)而使PBPK的參數(shù)估計更為穩(wěn)定，是很好的問題。此前最接近的討論是器官合并（lumping），即探討怎樣把多個類似的器官合并成一個大器官，從而簡化PBPK。

從PD理論的角度看，QSP與經(jīng)典PD理論存在鴻溝。顯然，當(dāng)前QSP理論試圖跳過經(jīng)典PD理論，直接把微觀描述作為起點，這樣的做法是否科學(xué)尚存疑。

定量藥理學(xué)的本質(zhì)困難在于非線性優(yōu)化。當(dāng)尺度從宏觀邁向微觀，系統(tǒng)的復(fù)雜度驟然升高，非線性優(yōu)化就近乎不可能。如果我們能以宏觀描述作為起點，利用經(jīng)典PKPD理論參數(shù)數(shù)量少、參數(shù)估計穩(wěn)定性強(qiáng)的優(yōu)點，向微觀世界延展下去，保證宏觀和微觀描述的等價性、一致性，從而對復(fù)雜系統(tǒng)實現(xiàn)層級化描述，那么我相信就能克服這樣的本質(zhì)困難。